ＮＦ２解説文
（ヒトゲノムデータベースにあったものを日本語訳してみました。完全な訳文とは言いがたいかもしれませんが、ご参考までに）
翻訳作業に協力してくださった方にお礼申し上げますm(..)m
（注、超・長文ですので、編集（Ｆ）→全て選択（Ｌ）→コピー(C）等を使い、オフラインでお読みになることを推薦します。
原文サイト
http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/dispomim.cgi?id=101000&a=101000
*101000
NEUROFIBROMATOSIS, TYPE II; NF2
Alternative titles; symbols
NEUROFIBROMATOSIS, CENTRAL TYPE
ACOUSTIC SCHWANNOMAS, BILATERAL
BILATERAL ACOUSTIC NEUROFIBROMATOSIS; BANF
ACOUSTIC NEURINOMA, BILATERAL; ACN
NEUROFIBROMIN 2, INCLUDED
MERLIN, INCLUDED
SCHWANNOMIN, INCLUDED; SCH, INCLUDED
Gene map locus 22q12.2
TEXT テキスト
A number sign (#) is used with this entry because neurofibromatosis type II is caused by mutation in the gene encoding neurofibromin-2, also called merlin (NF2;607379).
この番号記号は、neurofibromin-2（またの名をmerlinという）をコード化している遺伝子において突然変異に起因する、neurofibromatosis type II（神経線維腫症２型）のエントリ番号として使われる（NF2;607379）。
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http://www.genome.ad.jp/dbget-bin/www_bget?mim:101000
The central form of neurofibromatosis is
characterized by tumors of the eighth cranial
nerve (usually bilateral), meningiomas of
the brain, and schwannomas of the dorsal
roots of the spinal cord. There is a high
frequency of presenile posterior subcapsular,
capsular, or peripheral cortical cataracts
which sometimes require surgery and may predate
the symptoms of bilateral acoustic neurofibromatosis
(Bouzas et al., 1993). Other causes of decreased vision were
damage in the optic pathways, macular hamartomas,
and corneal opacities. Most patients with
the central form have no cafe-au-lait spots
or peripheral neurofibromata. Acoustic neuroma
is almost always unilateral (Nager, 1969). Bilateral tumours, in addition to their
autosomal dominant inheritance and association
with neurofibromatosis, differ from unilateral
ones in that they can reach a remarkably
large size with extensive involvement of
the temporal bone and the nerves therein.
According to an NIH Consensus Development Conference (1988) the criteria for NF2 are (1) bilateral eighth
nerve masses seen with appropriate imaging
techniques (e.g., CT or MRI); or (2) a first-degree
relative with NF2 and either unilateral eighth
nerve mass, or two of the following: neurofibroma,
meningioma, glioma, schwannoma, or juvenile
posterior subcapsular lenticular opacity.
Small (less than 8 mm) acoustic neuromas
can be detected in asymptomatic individuals
by the use of gadolinium-enhanced MRI (Pastores et al.,1991).
中枢性神経線維腫症は、（通常両側性の）第8脳神経の腫瘍、脳の髄膜腫と脊髄後根のシュワン細胞腫を特徴とする。高い頻度で、若年性後嚢下白内障、水晶体嚢白内障、末梢性皮質白内障が発生する。これらはしばしば手術が必要であり、両側性の聴神経線維腫の徴候に先立って発生する（Bouzasほか（ 1993））。 視力の低下の原因は、他に光学経路の損傷、つまり黄班過誤腫と角膜混濁である。中枢性を有する大部分の患者には、カフェ・オ・レ斑、または末梢の神経線維腫が認められていない。聴神経腫は、たいてい片側性である（Nager（1969））。両側性の腫瘍は、常染色体優性遺伝であり、神経線維腫症に関連するという点に加えて、さらに非常に大きいサイズにまで達する点、側頭骨やその中の神経に著しい関わりを持つ点で、片側性のものとは異なっている。NIH統一見解開発会議（1988）によれば、NF2の基準は、(1)例えばＣＴやMRIなどの適切な撮像方法によって、両側性に第8神経のマス（塊）が認められること。 または(2)
第一親族の肉親がNF2であり、片側性の第8神経のマス（塊）、もしくは以下のうちの２つを有すること。神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、シュワン細胞腫または若年性後嚢下のレンズ混濁が認められること。小さな聴神経腫（8mm未満）では、ガドリニウムの造影剤を用いたMRIの使用によって、無症候の個人にも認めることができる（Pastoresほか.,1991）。
The natural history of the condition was
described by Evans et al. (1992). The mean age at onset was 21.6 years and
no patient presented after 55 years of age.
Patients presented with symptoms attributable
to vestibular schwannomas (acoustic neuromas),
cranial meningiomas, and spinal tumors. Forty-four
percent presented with deafness, unilateral
in 35%. Muscle weakness or wasting was the
first symptom in 12%. A generalized and isolated
neuropathy appears to be a relatively common
feature. Cafe-au-lait spots occurred in 43%
of the patients but only 1 of 150 had as
many as 6 spots. Cataract was detected in
39%. Of three types of skin tumors, the least
common (20% of patients) was similar to the
intradermal papillary skin neurofibroma with
violaceous coloring occurring in NF1. The
second type (33%) comprised subcutaneous
well-circumscribed, often spherical, tumors
that appeared to be located on peripheral
nerves. The most frequent type (47%) were
discrete well-circumscribed, slightly raised,
roughened areas of skin often pigmented and
accompanied by excess hair. Cases of NF2
can be divided into the Wishart type, with
early onset, rapid course, and multiple other
tumors in addition to bilateral vestibular
schwannomas, and the Gardner type with late
onset, more benign course, and usually only
bilateral vestibular schwannomas. Birth incidence
of NF2 was estimated to be 1 in 33,000-40,562.
Half of the cases were new mutations. There
was a maternal effect on severity (age of
onset) and a preponderance of maternally
inherited cases.
病態については、Evansほか（1992）によって報告されている。発症の平均年齢は、21.6才であり、55才以降に発症する患者は存在しない。患者は、前庭シュワン細胞腫（聴神経腫）、頭蓋の髄膜腫と脊髄腫瘍に起因している徴候を有する。44パーセントは、難聴を有し、そのうち35%は片側性である。筋肉の衰弱または消耗は、12%において最初の徴候であった。全身に、散発性の神経障害が発生するのは、比較的ふつうに認められる特徴である。カフェ・オ・レ斑は．患者の43%に起こっていたが、６つもの多くの斑点を持っているのは、150人中1人のみだった。白内障は、39%に認められた。3種類の皮膚腫瘍のうち、最も少数に共通のもの（患者の20%）は、NF1で起こる青紫色の着色で皮内の乳頭状の神経線維腫の皮膚に似ていた。第2に少ないタイプ（33%）は、
皮下を構成し、きわめて限局性で、たびたび球形であり、末梢神経に位置して発現する腫瘍である。最も頻繁なタイプ（47%）は、離散性で、きわめて限局性であり、わずかに隆起し、たびたび色素が沈着した過剰な毛が付く皮膚の起伏をもった領域である。NF2の症例は、早発性で、速い進行、そして複数のその他の腫瘍が付加するWishart型と、遅発性で、より良性の進行、通常、両側性の前庭シュワン細胞腫のみによるGardner型とに、分類することができる。NF2の疫学的頻度は、33,000-40,562人に1人であると見積もられている。患者の半数は、新しい変異であった。重症度（発症年齢）については、母方の影響があり、母方に遺伝的に受け継がれている症例が優位である。
Loss of heterozygosity of alleles from chromosome
22 has been found in acoustic neuromas, neurofibromas,
and meningiomas from patients with bilateral
acoustic neurofibromatosis (Wolff et al.,1992). Rouleau et al. (1993) found a gene, designated Schwannomin (symbol=SCH),
bearing homology to erythrocyte protein 4.1
and the ezrin/moesin/talin family of genes,
and showed that this gene is the site of
the mutations causing NF2 by demonstrating
germline and somatic SCH mutations in NF2
patients and in NF2-related tumors. Most
of the variants were nonsense, frameshift,
or splice mutations predicted to lead to
the synthesis of a truncated SCH protein.
第22染色体からの対立遺伝子の異型接合体性の損失は、両側性の聴神経腫瘍の神経線維腫症をもつ患者からの、聴神経腫、神経線維腫、髄膜腫において見つかった（Wolffほか.,1992）。Rouleauほか(1993)は、 Schwannomin（標識=SCH）を見つけた。その遺伝子は、赤血球タンパク質4.1と、エズリン/モエシン/タリンの遺伝子ファミリーとの相同性を示した。そして、この遺伝子がNF2の原因の変異を起こす領域であることを、NF2の患者とNF2に関する腫瘍において生殖細胞と体細胞のSCHの変異を明らかにすることにより示した。ほとんどの変化は、切り捨てられたSCHタンパク質の統合へ予測されるところの、ナンセンス、フレームシフト、スプライス変異である。
Creation Date: 3/13/1996 作成日付：3/13/1996
F. Clarke Fraser: 3/13/1996 F. クラーク・フレーザー：3/13/1996
Edit Dates: 3/13/1996、 編集日付：3/13/1996
mark: 03/03/1998 マーク: 03/03/1998
alopez: 7/9/1997 アロペズ 7/9/1997
joanna: 7/11/1996 ジョアンナ
7/11/1996
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov:80/entrez/dispomim.cgi?id=101000&a=101000
CLINICAL FEATURES 臨床の特徴
The central form of neurofibromatosis, characterized
by tumors of the eighth cranial nerve (usually
bilateral), meningiomas of the brain, and
schwannomas of the dorsal roots of the spinal
cord, has few of the hallmarks of the peripheral
form of neurofibromatosis (162200).
第8脳神経（通常は両側性）の腫瘍、脳の髄膜腫および脊髄後根のシュワン細胞腫によって特徴づけられる中枢性神経線維腫症は、末梢性神経線維腫症（162200）に顕著な特徴を、わずかしか持っていない。フォン・レックリングハウゼン病の術語は、末梢性神経線維腫症のために保留しておくべきである。
Gardner and Frazier (1933) reported a family of 5 generations in which
38 members were deaf because of acoustic
neuromas; of these, 15 later became blind.
The average age of onset of deafness was
20 years. The average age at death of affected
persons in the second generation was 72,
in the third generation 63, in the fourth
42, and in the fifth 28. Follow-up of this
family (Gardner and Turner, 1940; Young et al., 1970) revealed no evidence of the systemic manifestations
of von Recklinghausen disease. Other families
with no evidence of the latter disease were
reported by Worster-Drought et al. (1937), Feiling and Ward (1920), and Moyes (1968). Worster-Drought et al. (1937) pointed out that Wishart(1822) reported the first case of bilateral acoustic neuroma in 1822. Wishart's patient, Michael Blair, was 21 years old when he consulted Mr. Wishart, president of the Royal College of Surgeons of Edinburgh, because of bilateral deafness. He had a peculiarly shaped head from infancy, and blindness in the right eye was discovered at about 4 months after birth. He became completely blind and deaf toward the end of his life. Autopsy revealed tumors of the dura mater and brain and also a 'tumour of the size of a small nut, and very hard, being attached to each of them (auditory nerves), just where they enter the meatus auditorius internus.'
GardnerとFrazier（1933）は、38名が聴神経の神経腫のため、聾であった5世代の家族についてを報告していた;これらのうち、15人は後に盲人となった。難聴の始まりの平均年齢は、20才であった。罹患した人々の平均寿命は、第2世代で72才、第3世代は63才、第4世代は42才、第5世代は28才であった。この家族の追跡（GardnerとTurner1940;Youngほか、1970）は、フォン・レックリングハウゼン病の体系的に明らかにする証拠を示してはいない。後代の証拠のない他の家族の病気については、Worster-Droughtほか（1937）、FeilingとWard（1920）そしてMoyes（1968）らによって報告されている。Worster-Droghtほか（1937）は、Wishartが1822年に両側性の聴神経腫の最初の症例を報告していると指摘した。Wishartの患者、21才であったMichael Blairは、両側性の難聴のため、彼は、当時Edinburghの王立医科大学の.Wishart学長の診察を受けた。彼は幼少期より特殊に形成された頭部を持っていた、そして、右目の失明は生後、4ヵ月ころに発見された。彼は、完璧に盲目となり、その人生の晩年になるにつれ、聾となった。検死解剖は、硬膜の腫瘍および脳、そして『小さなナッツほどの大きさの腫瘍、そしてまさにmeatus auditorius internus(｢耳のうちにある肉｣?)が入っているようなそれら（聴覚内耳神経）に付着した非常に硬いもの』を明らかにしている。
Nager (1969) showed that in about 4% of cases acoustic neuroma is bilateral. In addition to their autosomal dominant inheritance and association with neurofibromatosis, bilateral tumors differ from unilateral ones in that they can reach a remarkably large size with extensive involvement of the temporal bone and the nerves therein. Fabricant et al., (1979) reported that More than 30 kindreds with 'central neurofibromatosis' have been dscribed . Most patients with the central form （NF2） have no cafe-au-lait spots or peripheral neurofibromata, and no patients in one large series had 6 or more cafe-au-lait spots (Eldridge, 1981). The term von Recklinghausen disease should
be reserved for the peripheral form of neurofibromatosis.
Nager（1969）は、およそ4%の症例において、聴神経腫が両側性であることを示した。両側性の腫瘍は、常染色体優性遺伝で、神経線維腫症に関連するという点に加えて、さらに非常に大きいサイズにまで達する点、側頭骨やその中の神経に著しい関わりを持つ点で、片側性のものとは異なっている。Fabricantほか（1979）は、30を越える『中枢神経線維腫症』をもつ血縁関係が記術されていることを報告した。中枢性（ＮＦ２）のほとんどの患者が カフェ・オ・レ斑、または末梢神経線維腫を持たず、1つの大きな一続きにおいて6つ以上のカフェ・オ・レ斑を持つ患者はいなかった（Eldridge（1981））。
Kanter et al. (1980), who reviewed 9 personally studied kindreds and 15 reported ones, with a total of 130 cases, showed an increase only in antigenic activity of nerve growth factor (NGF 162030) in central neurofibromatosis and only in functional activity in peripheral neurofibromatosis. Thus, these disorders may involve different defects in NGF synthesis and/or regulation.
9つの親類と 全部で130の症例をともなう、15の報告を再検討したKanterほか（1980）は、中枢神経線維腫症においては神経の成長要因（NGF 162030）の抗原的な活動のみが、また末梢性神経線維腫症おいては機能の活動のみが増加することを証明してみせた。このように、これらの疾患は、ＮＧＦの統合や調整において異なる欠陥と関係している可能性がある。
In a series reported by Mrazek et al. (1988), 1 of 41 acoustic neurinoma cases was bilateral.
This was in a 10-year-old girl with von Recklinghausen
neurofibromatosis, whose first tumor had
been diagnosed at age 6.
Mrazekほか(1988)によって報告された連載において、41の聴神経腫瘍の41のちの1つは両側性であった。これは、6歳で最初の腫瘍を示し、フォン・レックリングハウゼン・神経線維腫症と診断された10才の少女においてみられた。
Mayfrank et al. (1990) studied 10 patients with NF2 and found that
all were sporadic cases, each presumably
the result of a new mutational event. From
a survey of these patients and those in the
literature, they concluded that sporadic
cases are characterized by a high incidence
of multiple meningiomas and spinal tumors
in addition to bilateral acoustic neurinomas.
Mayfrankほか（1990）は、NF2をもつ10人の患者を研究して、散発的な症例の全てが、それぞれ、恐らくは、新しい突然変異の事象の結果であることがわかった。これらの患者の調査および文献の中のそれから、それらは散発的な症例が両側性の聴神経腫に加えて複数の髄膜腫と脊髄腫瘍の高い発生率によって特徴づけられると結論した。
Pulst et al. (1991) described a family with spinal neurofibromatosis
without cafe-au-lait spots or other manifestations
of either NF1 or NF2 such as cutaneous tumors,
Lisch nodules, or acoustic tumors. Mutation
at the NF1 locus was excluded with odds greater
than 100,000:1. Markers with the NF2 locus
were uninformative in this family.
Pulstほか（1991）は、カフェ・オ・レ斑のない脊髄の神経線維腫症、また皮膚腫瘍、Lisch小塊または聴神経腫のようなNF1かNF2どちらでもある他の他の明示をもつ家族を記述している。NF1の遺伝子座活性化部位での変異は、100,000：1を越える確率の可能性もなかった。NF2の遺伝子座活性化部位によるマーカーは、この家族では情報価値はなかった。
In a review of NF2, Martuza and Eldridge (1988) defined criteria for the diagnosis of both
NF1 and NF2. An NIH Consensus Development Conference (1988) concluded that the criteria for NF2 are met if a person is found to have
'(1) bilateral eighth nerve masses seen with appropriate imaging techniques
(e.g., CT or MRI); or (2) a first-degree relative with NF2 and either unilateral
eighth nerve mass, or two of the following: neurofibroma, meningioma, glioma,
schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lenticular opacity.' Pearson-Webb et al. (1986) pointed out that Lisch nodules, which are iris hamartomas, are not found
in NF2. They found, however, an apparently high frequency of presenile
posterior subcapsular and nuclear cataracts which sometimes required surgery
and/or predated the symptoms of bilateral acoustic neurofibromatosis. Kaiser-Kupfer et al. (1989) found posterior capsular lens opacities
in 20 NF2 patients in 11 families. Parry et al. (1991) extended these observations. In 26 persons
who were first-degree relatives of an affected
individual, they found posterior capsular
cataracts in 21. Of 14 at-risk individuals,
i.e., persons with mild changes of NF but
not NF1, persons under age 40 with unilateral
acoustic neuroma, a child with meningioma
and/or schwannoma, and a person with multiple
meningioma, they found posterior capsular
lens opacities in 13. These patients probably
represented new mutations. The presence of
posterior capsular opacities in a relative
of persons with NF2 was suggestive of NF2.
Furthermore, NF2 should be considered in
young persons without NF1 but with mild skin
findings of NF or CNS tumors with posterior
capsular opacities. Bouzas et al. (1993) found posterior subcapsular/capsular cataracts
in 36 (80%) of 45 affected individuals in
29 families. In addition, the association
of peripheral cortical lens opacities with
NF2 was found to be statistically significant:
such cataracts were found in 17 of the patients
(37.8%) but in none of the unaffected family
members (p less than 0.0001). In 3 patients,
peripheral cortical opacities were present
despite the absence of posterior subcapsular/capsular
cataracts. Bouzas et al. (1993), reporting further on the NIH experience,
reviewed visual impairment in 54 NF2 patients,
51 of whom had bilateral vestibular schwannomas.
Causes of decreased vision were cataracts,
damage in the optic pathways, macular hamartomas,
and corneal opacities. Although lens opacities
are an important marker for NF2, they usually
do not interfere with vision; some progress,
requiring cataract extraction. In 6 patients,
decreased visual acuity was due to corneal
opacifications secondary to either seventh
or fifth cranial nerve damage, or both. Damage
to the seventh cranial nerve caused lagophthalmos
and decreased lacrimal secretion; damage
to the fifth cranial nerve caused corneal
hypesthesia. The nerves were damaged by the
growth of vestibular tumors in 1 patient,
but in most patients they were damaged during
neurosurgical procedures.
NF2の再検討において、MartuzaとEldridge（1988）は、NF1とNF2の診断の基準を定義した。NIH統一見解開発会議（1988）において、その人に『(1)CTやMRIなどの適切な画像技術によって、両側性の第8神経神経のマス（塊）が、
また(2)第一親族の肉親がNF2であり、片側性の第8神経のマス（塊）、あるいは以下のうちの2つ以上、すなわち、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、シュワン細胞腫、若年性後嚢下白内障の水晶体の混濁を有する』ことを見つけるかどうかで、NF2の基準が満たされると結論した。Pearson-Webbほか（1986）は、虹彩過誤腫であるLisch小塊がNF2では見つからないことを指摘した。彼らは、しばしば外科手術が要求されるか両側性の聴神経線維腫症の徴候に先立つ若年性後嚢下白内障と核性白内障や両側性の聴神経腫が高い頻度であるらしいことを見つけた。Kaiser-Kupferほか（1989）は、11家族中の20人のNF2患者において後嚢下白内障のレンズ混濁を見つけた。Parryほか（1991）は、これらの観察を拡げた。罹患した個人の第一親族であった26人において、彼らは後嚢下白内障を見つけた。NF１ではないNFの穏やかな変化をもつ人14人の危険のある個人、すなわち、片側性の聴神経腫40才以下の人、髄膜腫あるいはシュワン細胞腫の小児、複数の髄膜腫の人、彼らのうち13人に、後嚢下白内障のレンズ混濁が見つかった。これらの患者は、おそらく新しい変異を現してしていた。NF2の人の親戚における、後嚢下白内障の混濁の存在は、NF2であることを示唆した。さらにNF2は、ＮＦの軽度の皮膚または後嚢下白内障の混濁のCNS腫瘍が見つかるが、NF1ではない若い人において検討されるべきである。Bouzasほか（1993）は、29家族中の45人の罹患した個人のうちの36人（80%）において、後嚢下白内障／水晶体嚢白内障を見つけた。それに加えて、NF2による末梢性皮質レンズ混濁の関連が、統計学的に重要であるとわかった：家族のメンバーには誰も病気に罹患していない（p
値0.0001以下）患者（37.8%）中の17人において、このような白内障が見つかっている。3人の患者において、末梢性の皮質混濁が、後嚢下白内障／水晶体嚢白内障の欠如にもかかわらず存在していた。Bouzasほか（1993）は、NIHの経験的知識で、再検討された視覚の損傷54人のNF2患者のうち、両側性の前庭シュワン細胞腫を持っていた人が51人であったことを報告している。視力の低下の原因は白内障であり、その光学経路の損傷の原因は、黄班過誤腫と角膜混濁である。レンズ混濁は、NF2にとっての重要な目印であるが、それらは通常視力を妨げない。
いくつかは進行して、白内障の摘出を必要とする。6人の患者において低下した視覚の鋭敏さは、第7あるいは第5脳神経のいずれかかの損傷か両方の損傷に対する、第2の角膜の混濁化のためである。第7脳神経への損傷は、兎眼と低下した涙腺の分泌を引き起こした;
第5脳神経への損傷は、角質の感覚鈍麻を引き起こした。神経は、1人の患者においては前庭腫瘍の成長によって損傷を受けたが、大部分の患者においては、それらは脳外科的な順序で、損傷を受けた。
Pastores et al. (1991) demonstrated that small (less than 8 mm) acoustic neuromas can be detected
in asymptomatic individuals by the use of gadolinium-enhanced MRI. They
demonstrated such neuromas in 2 asymptomatic children, aged 7 and 11 years,
one of whom had normal audiometric and brain stem-evoked response testing.
Landau et al. (1990) described combined pigment epithelial and retinal hamartoma (CEPRH) in
NF2. In a series reported by Mrazek et al. (1988), 1 of 41 acoustic neurinoma cases was bilateral. This was in a 10-year-old
girl with von Recklinghausen neurofibromatosis, whose first tumor had been
diagnosed at age 6. Mayfrank et al. (1990) studied 10 patients with NF2 and found that
all were sporadic cases, each presumably
the result of a new mutational event. From
a survey of these patients and those in the
literature, they concluded that sporadic
cases are characterized by a high incidence
of multiple meningiomas and spinal tumors
in addition to bilateral acoustic neurinomas.
Pulst et al. (1991) described a family with spinal neurofibromatosis
without cafe-au-lait spots or other manifestations
of either NF1 or NF2 such as cutaneous tumors,
Lisch nodules, or acoustic tumors. Mutation
at the NF1 locus was excluded with odds greater
than 100,000:1. Markers with the NF2 locus
were uninformative in this family.
Pastoresほか（1991）は、小さな聴神経腫（8mm未満）が、ガドリニウムの造影剤を用いたMRIの使用によって、無症候の個人にも検出されることを示してみせた。彼らは正常な聴力測定であり、脳幹呼応試験を受けていた7才と11才の2人の無症候の子供において、そのような神経腫を示してみせた。Landauほか（1990）は、NF2における上皮の色素沈着および網膜過誤腫（CEPRH）とを記述した。Mrazekほか（1988）によって報告される連載において、41の聴神経腫の症例中の1つは、両側性だった。これは、6才時に最初の腫瘍が診断されたフォン・レックリングハウゼン神経線維腫症をもつ10才の少女にあった。Mayfrankほか（1990）は、NF2をもつ10人の患者を研究して、散発的な症例の全てが、それぞれ、恐らくは、新しい突然変異の事象の結果であることがわかった。これらの患者の調査および文献の中のそれから、それらは散発的な症例が両側性の聴神経腫に加えて複数の髄膜腫と脊髄腫瘍の高い発生率によって特徴づけられると結論した。Pulstほか（1991）は、カフェ・オ・レ斑のない脊髄の神経線維腫症、また皮膚腫瘍、Lisch小塊または聴神経腫のようなNF1かNF2どちらでもある他の他の明示をもつ家族を記述している。NF1の遺伝子座活性化部位での変異は、100,000：1を越える確率の可能性もなかった。NF2の遺伝子座活性化部位によるマーカーは、この家族では情報価値はなかった。
Evans et al. (1992) divided their 120 cases of NF2 into 2 types:
the Wishart (1822) type, with early onset, rapid course, and
multiple other tumors in addition to bilateral
vestibular schwannomas, and the Gardner type
(1930, 1933, 1940), with late onset, more benign course, and
usually only bilateral vestibular schwannomas.
This classification had been suggested by
Eldridge et al. (1991). Evans et al. (1992) found no evidence for the existence of a
third type of generalized meningiomatosis
that might be designated the Lee-Abbott type
(Lee and Abbott, 1969). They could find no evidence that either
pregnancy or contraceptive pill has adverse
effects on vestibular schwannomas or other
manifestations. Evans et al. (1992) provided useful advice on the follow-up
of persons identified as having NF2 and the
management of persons at risk of developing
NF2. The age at onset of deafness and the
age at diagnosis were almost identical in
the 2 sexes. Birth incidence of NF2 was estimated
to be 1 in 33,000-40,562. Evans et al. (1992) considered 49% of the 150 cases to represent
new mutations. The mutation rate was estimated
to be 6.5 x 10(-6). A maternal effect on
severity was noted in that age of onset was
18.17 years in 36 maternally inherited cases
and 24.5 years in 20 paternally inherited
cases (p = 0.027). A preponderance of maternally
inherited cases was also significant (p =
0.03). (A maternal effect on severity had
been noted also for neurofibromatosis, type
I (NF1; 162200).) Baser et al. (2001) studied 140 patients and found that maternal inheritance was not an independent correlate of NF2 disease severity.
Evansほか（1992）は、彼らの受け持つNF2の120の症例を2つのタイプに分類した：Wishart（1822）型は、早発性で、速い進行、そして両側性の前庭シュワン細胞腫などを加えた複数の他の腫瘍をもつ。Gardner（1930、1933、1940）型は、遅発性で、より良性の進行、そして通常、両側性の前庭シュワン細胞腫のみをもつ。この分類は、Eldridgeほか（1991）、によって提案された。Evansほか（1992）は、Lee-Abbott型（LeeとAbbot（1969））と指摘される可能性があった全身性の髄膜腫症の第3の型の存在に対する、いかなる手がかりも見つけることができなかった。彼らは、妊娠および経口避妊薬ピルのいずれもが、前庭シュワン細胞腫または他の諸徴候に副作用を及ぼすという、いかなる証拠を見つけることができなかった。Evansほか（1992）は、NF2であることが確認されている人およびNF2の進行の危険にさらされている人の健康管理についての追跡調査で、有益なアドバイスを提供した。難聴の発症年令と診断での年令は、両性において、ほぼ同一だった。NF2の疫学的頻度は、33,000-40,562人に1人であると算定された。Evansほか（1992）は、新しい変異を説明するために150の症例の49%を検討してみた。変異率は、6.5x10(-6)であると算定された。母方の影響の重症度は、母系遺伝の36例において発症年令が18.17才であり、父系遺伝の20例(p
値= 0.027)において24.5才であったということが言及されている。母系遺伝の場合の優位性もまた重要だった（p=0.03）。（母系の影響の重症度は、神経線維腫症（１型（NF1;
162200））もまた言及されている）。Baserほか（2001）は、140人の患者を研究して、母系の遺伝はNF2の病気の重軽度単独の相関ではないものであることを発見した。
Parry et al. (1994) assessed possible heterogeneity in NF2 by
evaluating 63 affected members of 32 families.
In addition to skin and neurologic examinations,
workup included audiometry, complete ophthalmologic
examination with slit-lamp biomicroscopy
of the lens and fundus, and gadolinium-enhanced
MRI of the brain and, in some, of the spine.
Mean age-at-onset in 58 individuals was 20.3
years; initial symptoms were related to vestibular
schwannomas (44.4%), other CNS tumors (22.2%),
skin tumors (12.7%), and ocular manifestations
including cataracts and retinal hamartomas
(12.7%). Screening uncovered 5 affected but
asymptomatic family members; vestibular schwannomas
were demonstrated in 62 (98.4%). Other findings
included cataracts (81.0%), skin tumors (67.7%),
spinal tumors (67.4%), and meningiomas (49.2%).
As a rule, clinical manifestations and clinical
course were similar within families but differed
among families. Parry et al. (1994) concluded that 2 subtypes but not 3 can
be defined.
Parryほか（1994）は、32家族の63人の罹患したメンバーを評価することにより、NF2においてありうる異質性を査定した。皮膚と神経性の検査の試験に加えて、聴力測定、水晶体および眼底部の細隙灯-生体顕微鏡検査による完全な眼科検診、そして脳と脊髄のどこかをガドリニウムの造影剤を用いたMRI検査を含む精密検査を行った。58名の個人の発症年齢の平均値は20.3才であった。初期の徴候は、前庭シュワン細胞腫（44.4%）、他にCNS腫瘍（22.2%）、皮膚腫瘍（12.7%）および白内障と網膜の過誤腫とを含む眼の諸徴候(12.7%)との関連があった。対象とされなかった5つの罹患してはいるが無症候の家族のメンバーをスクリーニングしたところ、62人（98.4%）において前庭シュワン細胞腫が示された。他の発見に、白内障（81.0%）、皮膚腫瘍（67.7%）、脊髄腫瘍（67.4%）および髄膜腫（49.2%）とを含んでいる。概して、臨床の徴候と臨床の進行は、家族内で類似しているが、各家族間では相違している。Parryほか（1994）は、その2つの亜型に結論を出したが、3つめは定義することができなかった。
Evans et al. (1999) studied the presentation of NF2 in childhood.
A total of 334 cases of NF2 were identified
from a comprehensive UK dataset, of which
61 (18%) had presented in childhood (0-15
years). Twenty-six of these children presented
with symptoms of vestibular schwannoma, 19
with meningioma, 7 with a spinal tumor, and
5 with a cutaneous tumor. In addition, Evans et al. (1999) identified 22 children with a meningioma
from the Manchester Children's Tumor Registry,
a prospective database of children presenting
with a tumor since 1954 within a defined
population. At least 3 of these children
subsequently developed classic NF2, and in
none of them was a family history suggestive
of NF2. The authors concluded that NF2 should
be considered in any child presenting with
meningioma, vestibular schwannoma, or cutaneous
symptoms such as neurofibroma or schwannoma,
especially if they have fewer than 6 cafe-au-lait
patches and therefore do not fulfill the
diagnostic criteria for NF1.
Evansほか（1999）は、幼年期におけるNF2の症状を研究した。合計334のNF2の症例は、包括的なイギリスの資料集より幼年期（0-15歳)における61人（18%）が示されていたことが、確認された。前庭シュワン細胞腫の徴候を示していた、これらの子供の26人のうち、19人が髄膜腫を、7人が脊髄の腫瘍を、5人が皮膚腫瘍を併発させていた。加えて、Evansほか（1999）は、明確にされた人口の以内の、1954年以来の腫瘍を呈した子供たちの予期のデータベースであるManchesterの子供の腫瘍記録から、髄膜腫を併発させた22人の子供たちを同定した。これらの子供のうちの少なくとも3人は、その後、典型的なNF2を引き続いて発現させた、そして彼らのうちには、NF2を示唆するいかなる家族歴もなかった。筆者らは、髄膜腫、前庭シュワン細胞腫または神経線維腫またはシュワン細胞腫のような皮膚の徴候を示している、いかなる子供においても、とりわけ彼らが6つより少ないカフェ・オ・レ斑しか持たないが故にNF1の診断上の基準を充たさないのであるならば、NF2が考慮されなければならないと結論した。
Gijtenbeek et al. (2001) reported a patient with NF2, confirmed by genetic analysis, who presented with an axonal mononeuropathy multiplex with progression of axonal loss over several years.Sural nerve biopsy showed small scattered groups of Schwann cells transformed into irregular branching cells with abnormal cell-cell contacts.The authors hypothesized that defective Schwann cell function, due to inactivation of the NF2 gene product merlin, leads to changes in morphology, cell-cell contact, and growth, and finally to degeneration of axons.
Gijtenbeekほか（2001）はNF2患者を報告した。そして、数年にわたって軸策の損失の進行をともなう軸策の多発性単神経炎を呈した遺伝子の分析によって確かめられた。ふくらはぎ（腓腹）の神経生検は、小さく散在したグループの異常な細胞と細胞との接触をともなう、不規則に分岐する細胞に姿を変えるシュワン細胞を示した。著者は、NF2遺伝子産生物質のmerlinの不活性化の結果、不具合を起こすシュワン細胞機能が形態論的に、細胞と細胞との接触し、増大、そして、ついには軸策の変性に至らせしめるという仮説を立てた。
Egan et al. (2001) reported 4 cases of NF2 with a monocular elevator paresis. Two of the patients had third nerve tumors demonstrable on MRI, which had not been present on earlier films. The other 2 patients may have had tumors too small for radiographic detection. The authors suggested that the isolated paresis may result from compression of particular fascicles of the third nerve that subserve the superior rectus and inferior oblique muscles as they exit the midbrain, and noted that ocular mobility defects should be closely monitored in patients with NF2.
Eganほか（2001）は、単眼のエレベーター運動麻痺でNF2の4つの症例を報告した。患者のうちの2人はMRIでの上に以前の撮像で存在しなかったことが明白な第3神経の腫瘍を持っていた。他の2人の患者は、小さ過ぎてＸ線撮影では発見ない腫瘍を持っていた可能性がある。筆者は、分離した運動麻痺が、第3神経が促す特殊な直筋の圧迫、またそれらが中脳に出る傾斜した筋肉直筋の圧迫として、および記録されたNF2の患者において密接に観察されなければならない眼球運動の不具合、とに結果している可能性のあるということを、提起した。
To evaluate clinical and molecular predictors of the risk of mortality in persons with NF2, Baser et al. (2002) analyzed the mortality experience of 368 patients from 261 families in the United Kingdom NF2 registry. Age at diagnosis, intracranial meningiomas, and type of treatment center were informative predictors of the risk of mortality. The relative risk of mortality increased 1.13-fold per year decrease in age at diagnosis and was 2.51-fold greater in people with meningiomas compared with those without meningiomas. The relative risk of mortality in patients treated at specialty centers was 0.34, compared with those treated at nonspecialty centers. The relative risk of mortality in people with constitutional NF2 missense mutations was very low compared with those with other types of mutations (nonsense, frameshift, or splice site mutations, and large deletions), but the confidence interval could not be quantified because there was only 1 death among people with missense mutations.
NF2をもつ人における死亡率の危険度の臨床および分子の予報値を評価するために、Baser(2002)ほかは、英国NF2の記録にある261の家族から368人の患者の死亡率歴を分析した。診断年令上、頭蓋内の髄膜腫、そして治療センターのタイプは、参考になる死亡率の危険度の予報値であった。死亡率の相対的な危険度は、診断年令において年当たり1.13倍の低下を増し、また、それ（死亡率の相対的な危険度）は、髄膜腫のない集団と比較して髄膜腫をもつ人々において、2.51倍多かった。専門センターで手当てされる患者の中の死亡率の相対的な危険度は、非専門ののセンターで手当てされるそれらと比較して、0.34倍であった。体質的にNF2のミスセンス変異をもつ人々における死亡率の相対的な危険度は他の種類の変異（ナンセンス変異、フレームシフト変異またはスプライス部位の変異、および大きな欠失）と比較して非常に低かった。しかし、ミスセンス変異をもつ人々のうち1つのみ死亡例があったので、信頼区間（統計）は量を定められることができなかった。
Ocular Abnormalities 眼の異常
Pearson-Webb et al. (1986) pointed out that Lisch nodules, which are
iris hamartomas, are not found in NF2. They
found, however, an apparently high frequency
of presenile posterior subcapsular and nuclear
cataracts which sometimes required surgery
and/or predated the symptoms of bilateral
acoustic neurofibromatosis. Landau et al. (1990) described combined pigment epithelial and retinal hamartoma (CEPRH) in
NF2.
Pearson-Webbほか（1986）は、虹彩過誤腫であるLisch小塊がNF2では見つからないことを指摘した。彼らは、しばしば外科手術が要求されるか両側性の聴神経線維腫症の徴候に先立つ若年性後嚢下白内障と核性白内障や両側性の聴神経腫が高い頻度であるらしいことを見つけた。Landauほか（1990）は、NF2における上皮の色素沈着および網膜過誤腫（CEPRH）とを記述した。
Kaiser-Kupfer et al. (1989) found posterior capsular lens opacities
in 20 NF2 patients in 11 families. Parry et al. (1991) extended these observations. In 26 persons
who were first-degree relatives of an affected
individual, they found posterior capsular
cataracts in 21. Of 14 at-risk individuals,
i.e., persons with mild changes of NF but
not NF1, persons under age 40 with unilateral
acoustic neuroma, a child with meningioma
and/or schwannoma, and a person with multiple
meningioma, they found posterior capsular
lens opacities in 13. These patients probably
represented new mutations. The presence of
posterior capsular opacities in a relative
of persons with NF2 was suggestive of NF2.
Furthermore, NF2 should be considered in
young persons without NF1 but with mild skin
findings of NF or CNS tumors with posterior
capsular opacities. Bouzas et al. (1993) found posterior subcapsular/capsular cataracts
in 36 (80%) of 45 affected individuals in
29 families. In addition, the association
of peripheral cortical lens opacities with
NF2 was found to be statistically significant:
such cataracts were found in 17 of the patients
(37.8%) but in none of the unaffected family
members (p less than 0.0001). In 3 patients,
peripheral cortical opacities were present
despite the absence of posterior subcapsular/capsular
cataracts. Bouzas et al. (1993), reporting further on the NIH experience,
reviewed visual impairment in 54 NF2 patients,
51 of whom had bilateral vestibular schwannomas.
Causes of decreased vision were cataracts,
damage in the optic pathways, macular hamartomas,
and corneal opacities. Although lens opacities
are an important marker for NF2, they usually
do not interfere with vision; some progress,
requiring cataract extraction. In 6 patients,
decreased visual acuity was due to corneal
opacifications secondary to either seventh
or fifth cranial nerve damage, or both. Damage
to the seventh cranial nerve caused lagophthalmos
and decreased lacrimal secretion; damage
to the fifth cranial nerve caused corneal
hypesthesia. The nerves were damaged by the
growth of vestibular tumors in 1 patient,
but in most patients they were damaged during
neurosurgical procedures.
Kaiser-Kupferほか（1989）は、11家族中の20人のNF2患者において後嚢下白内障のレンズ混濁を見つけた。Parryほか（1991）は、これらの観察を拡げた。罹患した個人の第一親族であった26人において、彼らは後嚢下白内障を見つけた。NF１ではないNFの穏やかな変化をもつ人14人の危険のある個人、すなわち、片側性の聴神経腫40才以下の人、髄膜腫あるいはシュワン細胞腫の小児、複数の髄膜腫の人、彼らのうち13人に、後嚢下白内障のレンズ混濁が見つかった。これらの患者は、おそらく新しい変異を現してしていた。NF2の人の親戚における、後嚢下白内障の混濁の存在は、NF2であることを示唆した。さらにNF2は、ＮＦの軽度の皮膚または後嚢下白内障の混濁のCNS腫瘍が見つかるが、NF1ではない若い人において検討されるべきである。Bouzasほか（1993）は、29家族中の45人の罹患した個人のうちの36人（80%）において、後嚢下白内障／水晶体嚢白内障を見つけた。それに加えて、NF2による末梢性皮質レンズ混濁の関連が、統計学的に重要であるとわかった：家族のメンバーには誰も病気に罹患していない（p
値0.0001以下）患者（37.8%）中の17人において、このような白内障が見つかっている。3人の患者において、末梢性の皮質混濁が、後嚢下白内障／水晶体嚢白内障の欠如にもかかわらず存在していた。Bouzasほか（1993）は、NIHの経験的知識で、再検討された視覚の損傷54人のNF2患者のうち、両側性の前庭シュワン細胞腫を持っていた人が51人であったことを報告している。視力の低下の原因は白内障であり、その光学経路の損傷の原因は、黄班過誤腫と角膜混濁である。レンズ混濁は、NF2にとっての重要な目印であるが、それらは通常視力を妨げない。
いくつかは進行して、白内障の摘出を必要とする。6人の患者において低下した視覚の鋭敏さは、第7あるいは第5脳神経のいずれかかの損傷か両方の損傷に対する、第2の角膜の混濁化のためである。第7脳神経への損傷は、兎眼と低下した涙腺の分泌を引き起こした;
第5脳神経への損傷は、角質の感覚鈍麻を引き起こした。神経は、1人の患者においては前庭腫瘍の成長によって損傷を受けたが、大部分の患者においては、それらは脳外科的な機序で、損傷を受けた。
Ragge et al. (1995) concluded that the most common ocular abnormalities
in NF2 are posterior subcapsular or capsular,
cortical, or mixed lens opacities, found
in 33 of 49 patients (67%), and retinal hamartomas
found in 11 of 49 patients (22%). The types
of cataract that were most suggestive of
NF2 were plaque-like posterior subcapsular
or capsular cataract and cortical cataract
with onset under the age of 30 years.
Raggeほか（1995）はNF2における最も共通の眼の異常は、49人の患者（67%）のうちの33人に見つかった、後嚢下白内障または水晶体嚢、皮質白内障であるか、混合性のレンズ混濁であり、49人の患者（22%）のうちの11人において網膜過誤腫が見つかった。NF2を最も暗示する白内障のタイプは、30才未満の発症による飾り板のような後嚢下白内障または水晶体嚢白内障と皮質白内障であった。
DIAGNOSIS 診断
In a review of NF2, Martuza and Eldridge (1988) defined criteria for the diagnosis of both
NF1 and NF2. An NIH Consensus Development Conference (1988) concluded that the criteria for NF2 are met if a person is found to have
'(1) bilateral eighth nerve masses seen with appropriate imaging techniques
(e.g., CT or MRI); or (2) a first-degree relative with NF2 and either unilateral
eighth nerve mass, or two of the following: neurofibroma, meningioma, glioma,
schwannoma, or juvenile posterior subcapsular lenticular opacity.' Pastores et al. (1991) demonstrated that small (less than 8 mm) acoustic neuromas can be detected
in asymptomatic individuals by the use of gadolinium-enhanced MRI. They
demonstrated such neuromas in 2 asymptomatic children, aged 7 and 11 years,
one of whom had normal audiometric and brain stem-evoked response testing.
NF2の再検討において、MartuzaとEldridge（1988）は、NF1とNF2の診断の基準を定義した。NIH統一見解開発会議（1988）において、その人に『(1)CTやMRIなどの適切な画像技術によって、両側性の第8神経神経のマス（塊）が、
また(2)第一親族の肉親がNF2であり、片側性の第8神経のマス（塊）、あるいは以下のうちの2つ以上、すなわち、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、神経鞘腫、若年性後嚢下白内障の水晶体の混濁を有する』ことを見つけるかどうかで、NF2の基準が満たされると結論した。Pastoresほか（1991）は、小さな聴神経腫（8mm未満）が、ガドリニウムの造影剤を用いたMRIの使用によって、無症候の個人にも検出されることを示してみせた。彼らは正常な聴力測定であり、脳幹呼応試験を受けていた7才と11才の2人の無症候の子供において、そのような神経腫を示してみせた。
Using polymorphic DNA markers in a study
of 13 NF2 kindreds, Ruttledge et al. (1993) concluded that it is possible to determine,
with a high degree of certainty, the carrier
status of about 85% of persons at risk. Risk
prediction was possible in every case in
which DNA was available from both parents.
In 76% of informative individuals, it was
possible to assign a decreased risk of being
carriers. Thus, the use of probes for construction
of chromosome 22 haplotypes for risk assessment
should result in a greatly reduced number
of individuals who will require periodic
screening.
多型性のDNAマーカーを使った13のNF2の血縁関係の研究において、Ruttledgeほか（1993）は、危険にさらされている人たちのおよそ85%の保因者状態を、高度な確実性で、確定することが可能であると結論した。DNAが両方の親から入手可能だったあらゆる症例で、リスクの予測は可能であった。参考になる個人の76%において、保因者のリスクを減少させることが可能であった。このように、危険度の算定のための第22染色体ハプロタイプの構築のためのプローブの使用は、断続的なスクリーニングを必要とする個人の数を大いに減らす結果にすべきである。
Gutmann et al. (1997) provided guidelines for the diagnostic evaluation
and multidisciplinary management of both
NF1 and NF2. The criteria for definite NF2
were bilateral vestibular schwannomas; or
family history of NF2 in 1 or more first-degree
relative(s) plus (a) unilateral vestibular
schwannomas at age less than 30 years, or
(b) any two of the following: meningioma,
glioma, schwannoma, or juvenile posterior
subcapsular lenticular opacities/juvenile
cortical cataract. The criteria for presumptive
or probable NF2 was unilateral vestibular
schwannomas at age less than 30 years, plus
at least one of the following: meningioma,
glioma, schwannoma, or juvenile posterior
subcapsular lenticular opacities/juvenile
cortical cataract; or multiple meningiomas
(two or more) plus (a) unilateral vestibular
schwannomas at age less than 30 years, or
(b) one of the following: glioma, schwannoma,
or juvenile posterior subcapsular lenticular
opacities/juvenile cortical cataract.
Gutmannほか（1997）は、診断上の評価のためのガイドラインおよびNF1とNF2の多くの専門にわたる管理を提供した。明確なNF2の基準は、両側性の前庭シュワン細胞腫であり、またはNF2の家族歴を持つ人が第一親族に1人以上いて、さらに：(a)30才未満の片側性の前庭シュワン細胞腫であるか、(2)以下のうちのどれか2つ。髄膜腫、神経膠腫、シュワン細胞腫または若年性の後嚢下水晶体の混濁/若年性の皮質白内障であること。推定できるまたは可能性があるNF2の基準は、30才未満の片側性シュワン細胞腫、さらに以下に続くうちの少なくとも1つ：髄膜腫、神経膠腫、シュワン細胞腫もしくは若年性の後嚢下水晶体の混濁/若年性の皮質白内障または、複数の髄膜腫(2つ以上)、さらに(a)30才未満での片側性のシュワン細胞腫であるか、もしくは(b)以下の1つ：
神経膠腫、シュワン細胞腫または若年性の後嚢下水晶体の混濁/若年性の皮質白内障であること。
Kluwe et al. (2000) studied 40 skin tumors (36 schwannomas and
4 neurofibromas) from 20 NF2 patients, 15
of whom had previously identified NF2 mutations
in blood leukocytes. The detection rate of
constitutional mutations was higher in patients
with skin tumors (65%) than in patients without
skin tumors (40%). They found NF2 mutations
in 5 tumors (13%) and NF2 allelic loss in
18 (45%) of the 40 examined tumors. Alterations
in both NF2 alleles were found in 17 (43%)
of the tumors. They concluded that loss of
a functional NF2 gene product is a critical
event in the generation of skin schwannomas
and that mutation detection in skin tumors
may be a useful diagnostic tool in patients
with skin tumors where the clinical diagnosis
of NF2 is ambiguous, or excluding NF1 in
unclear cases.
Kluweほか（2000）は、20人のNF2患者から40の皮膚腫瘍（36のシュワン細胞腫と4つの神経線維腫）を研究して、15人に血中の白血球でNF2変異を前もって確認した。体質性の変異の検出率は、皮膚腫瘍（40%）のない患者におけるよりも皮膚腫瘍（65%）の患者においての方が高かった。彼らは、調べられた腫瘍40例のうちの18例（45%）において、NF2変異を5つの腫瘍（13%）とNF2対立遺伝子の損失を見つけた。双方のNF2対立遺伝子での交互変化は、腫瘍のうちの17例（43%）において見つかった。彼らは、機能的なNF2遺伝子の損失の生成物が、皮膚シュワン細胞腫の産生において重大な意味をもつ現象であり、皮膚腫瘍におけるその変異の発見が、NF2の臨床診断があいまいな、皮膚腫瘍をもつ患者たち、またはNF1を除く不明な症例において、有益な診断上の手段となる可能性がある、と結論した。
CＬＩＮＩＣＡＬ MANAGEMENT 臨床の管理
Stereotactic radiosurgery is the principal
alternative to microsurgical resection for
acoustic neuromas. The goals of radiosurgery
are the long-term prevention of tumor growth,
maintenance of neurologic function, and prevention
of new neurologic deficits. Kondziolka et al. (1998) evaluated 162 consecutive patients who underwent
radiosurgery for acoustic neuromas between
1987 and 1992, surveying the results between
5 and 10 years after the procedure. Resection
had been performed previously in 42 patients;
in 13 patients, the tumor represented a recurrence
of disease after a previous total resection.
The rate of tumor control (with no resection
required) was 98%. Radiosurgery was believed
to have been successful by all 30 patients
who had undergone surgery previously and
by 81 (95%) of the 85 who had not. Pitts and Jackler (1998) pointed out that when radiotherapy is considered
for a benign, surgically curable tumor in
a young patient, the risk of inducing a secondary
tumor must be seriously weighed. The risk
of intracranial arterial occlusion from external-beam
irradiation must also be considered, although
there had been no reports of accelerated
atherosclerosis after radiosurgery. The anterior
inferior cerebellar artery, which is the
primary source of blood supply to the lateral
pons and upper medulla, lies right next to
the surface of acoustic neuromas.
定位的な放射線外科は、聴神経腫にとって、顕微手術への主要な代わるものである。放射線外科の目標は、腫瘍成長の長期の防止、神経性の機能のメンテナンスと新しい神経性の欠乏の予防にある。Kondziolkaほか(1998)は1987年〜1992年の間の聴神経腫瘍の、処置後、5年〜10年の間の結果を調査して、放射線外科を経験した162人の患者が継続的に調べた。切除術は42人の患者において以前に実行された;13人の患者において、腫瘍は、全て以前の切除術の後病気の再発を表していた。腫瘍制御率は（必要ないかなる切除もなしで）、98%であった。放射線外科は、以前に外科術を経験した30人全ての患者によって、そして、経験してない85人のうちの81人（95%）によって成功してきたと信じられていた。PittsとJackler（1998）は、放射線療法が、若い患者における、良性の外科的に治癒できる腫瘍に考慮されるときに、第2の腫瘍を誘発する危険が真剣に比較検討されなければならない、と指摘した。外部の放射線照射からの頭蓋内の動脈の閉塞の危険もまた考慮されなければならない、しかし、放射線外科の後の促進的なアテローム性動脈硬化症のいかなる報告もなかった。側方の橋と上部髄質への主要な血液供給源である、前下小脳動脈は、聴神経腫の表面のほとんど上面に位置している。
MAPPING 位置づけ
Seizinger et al. (1986) found loss of genes on chromosome 22 in acoustic
neuromas; i.e., whereas normal tissue was
heterozygous, tumor tissue was hemizygous
(or homozygous) for the polymorphic markers
SIS (190040), IGLC (147220), and the anonymous DNA locus D22S1. They
were prompted to undertake the study by analogy
to retinoblastoma and Wilms tumor and by
the facts that meningioma occurs in association
with familial acoustic neuroma and that cytologic
change in chromosome 22 is frequent in meningioma
(see 156100). Seizinger et al. (1987) found specific loss of alleles from chromosome
22 in 2 acoustic neuromas, 2 neurofibromas,
and 1 meningioma from patients with bilateral
acoustic neurofibromatosis. In each case,
a partial deletion occurred with a breakpoint
distal to the D22S9 locus in band 22q11.
Wertelecki et al. (1988) confirmed localization of the gene on chromosome
22 (22q11.21-q13.1) by demonstration of linkage
in family studies to markers on chromosome
22. Wertelecki et al. (1988) also presented the clinical data on 15 affected
male and 8 affected female members of the
1 large kindred they studied for linkage
data.
Seizingerほか（1986）は、聴神経腫において、第22染色体上の損失を見つけた。すなわち、正常な組織が異型接合体性だったのに対して、腫瘍組織は多型性マーカーSIS（190040）、IGLC（147220）および無名DNA遺伝子座活性化部位D22S1への半接合性（または同型接合性)のマーカーだった。それらは網膜芽(細胞)腫とWilms腫瘍との類似、髄膜腫が家族性の聴神経腫に関連して起こること、そして、第22染色体におけるその細胞学的変化が髄膜腫において頻繁である、といった事実によって研究に着手された（156100を見よ）。Seizingerほか（1987）は、両側性の聴神経線維腫症をともなう患者からの、2つの聴神経腫、2つの神経線維腫、および1つの髄膜腫で第22染色体から対立遺伝子の特定の損失を見つけた。各症例において、部分的な欠失が、バンド22q11におけるD22S9遺伝子座活性化部位に対する中止点の末端部によって起こっていた。Werteleckiほか（1988）は、第22染色体上のマーカーへの家族の研究において関連する実証によって、第22染色体（22q11.21-q13.1）上の遺伝子の位置測定を確認した。Werteleckiほか（1988）はまた、存在した１つの大きな血縁関係の15人の罹患した男性と8人の罹患した女性のメンバーについての臨床データで、彼らは関連するデータを研究した。
Rouleau et al. (1990) identified markers bracketing the NF2 gene
which are therefore useful for accurate presymptomatic
and prenatal diagnosis, as well as for isolating
the defective gene. Narod et al. (1992) concluded that there is no evidence of genetic heterogeneity in NF2. They
indicated that the presence of bilateral vestibular schwannomas, as they
termed the acoustic neuromas, is sufficient for the diagnosis.
Rouleauほか（1990）は、それゆえ的確な発症前と出生前診断に有益で、のみならず欠陥のある遺伝子を分離するために、NF2遺伝子を分類するマーカーを確認した。Narodほか（1992）は、NF2における遺伝的な不均一性の証拠はないと結論した。彼らは、聴神経腫と呼ばれるような両側性の前庭シュワン細胞腫の存在で、診断に十分であることを示した。
Using 8 polymorphic loci on chromosome 22 to study tumor and constitutional DNAs isolated from 39 unrelated patients with sporadic or NF2-associated acoustic neuromas, meningiomas, schwannomas, and ependymomas, Wolff et al. (1992) found 2 tumors with loss of heterozygosity
(LOH) patterns consistent with the presence
of chromosome 22 terminal deletions. By use
of additional polymorphic markers, the terminal
deletion breakpoint in one of the tumors,
an acoustic neuroma from an NF2 patient,
was mapped within the previously defined
NF2 region. In addition, they identified
a sporadic acoustic neuroma with an LOH pattern
consistent with mitotic recombination or
deletion and reduplication. The findings
lent further support to the recessive tumor
suppressor model for the NF2 gene. Arai et al. (1992) described a patient with bilateral acoustic
neurinomas and other tumors in the central
nervous system and a constitutional translocation
t(4;22)(q12;q12.2). Thus, 22q12.2 is a refined
localization for the NF2 gene. The same karyotype
that was seen in cultured peripheral lymphocytes
was found in a paraspinal neurinoma. The
patient's father was also a carrier of the
translocation but he had no clinical symptoms
of NF2, nor did other relatives. As explanation
for the failure of expression in the father,
Arai et al. (1992) suggested various possibilities including
nonpenetrance, mosaicism, or genetic imprinting.
They quoted Kanter et al. (1980) as demonstrating earlier onset of symptoms
when NF2 is transmitted by the mother.
散発性かNF2に結び付けられる聴神経腫、髄膜腫、シュワン細胞腫および上衣細胞腫をもつ39人の無関係な患者から分離された、腫瘍と体質性のDNAを研究するために、第22染色体上の8つの多型性の遺伝子座活性化部位を使用して、Wolffほか（1992）は、異型接合性（LOH）の損失をもつ2つの腫瘍が、第22染色体の端部損失の存在と一致したパターンであることを見つけた。付加的な多型性のマーカーの使用によって、腫瘍（NF2患者からの聴覚神経腫瘍）のうちの1つにおける端部欠失の中止点は、以前に定義されたNF2領域の中で染色体上に位置付けられた。それに加えて、彼らは散発的な聴神経腫瘍を、分裂の再結合または欠失と重複にと一致するLOHパターンを確認した。その発見は、NF2遺伝子の劣性の腫瘍抑制モデルに、更に信用性を与えた。Araiほか（1992）は、中枢神経系と体質性の転位置 t(4:22)(q12;
q12.2)において、両側性の聴神経鞘腫と他の腫瘍をもつ患者を記述している
。このように、22q12.2はNF2遺伝子への手の込んだ位置測定である。培養された末梢のリンパ球で見つかった同じ核型は、傍脊椎の神経鞘腫において見つかった。患者の父もまた、転位置の保因者であった、しかし、彼には何のNF2の臨床の徴候もなく、他の親戚も同様だった。その父における発現の失敗の説明として、Araiほか（1992）は、無浸透度、モザイク現象または遺伝子の刷り込みを含むいろいろな可能性を提案した。彼らはNF2が母によって伝達されるとき、徴候の早期の発症に、Kanterほか（1980）を引用した。
MOLECULAR GENETICS 分子遺伝学
Rouleau et al. (1993) provided incontrovertible evidence that the NF2 gene (607379) is the site of the mutations causing neurofibromatosis II by demonstrating germline and somatic SCH mutations in NF2 patients and in NF2-related tumors. For description of the mutations identified in the NF2 gene and for a discussion of somatic mosaicism, see 607379.
Rouleauほか（1993）は、NF2遺伝子（607379）が、NF2患者たち、およびNF2に関連する腫瘍における、生殖系列と体細胞を示すことによって、神経線維腫症２型を引き起こしているSCH変異の場所に論争の余地のない証拠を提供した。NF2遺伝子において確認される突然変異の記述のために、および、体細胞性のモザイク現象の議論のために、607379を見よ。
Wu et al. (1998) identified 15 patients from a series of
537 with unilateral vestibular schwannomas
who also had 1 or more of the following:
other tumors (10 of 15), features of NF2
(3 of 15), or a family history of neurogenic
tumors (5 of 15). No germline NF2 mutations
were detected, and in 7 of 9 cases where
tumor material was available for analysis,
a germline mutation in NF2 was excluded.
Wu et al. (1998) concluded that most instances of unilateral
vestibular schwannoma which do not fulfill
criteria for NF2 represent chance occurrences.
Wuほか（1998）は、片側性の前庭シュワン細胞腫の537の系列からの15人の患者に、1つまたはさらに以下に続く、他の腫瘍（15人中10人）、NF2（15人中3人）の特徴、または神経性の腫瘍の家族歴（15人中5人）を持っていることを確認した。いかなる生殖細胞のNF2の変異も検出されず、そして、そこにあった分析が可能な腫瘍の素材、9つの症例のうちの7つにおいて、NF2における生殖細胞の変異が除外された。Wuほか（1998）は、NF2の基準を満たさない片側性の前庭シュワン細胞腫の大部分の例が発生率という確率を表していると結論した。
Baser et al. (2002) reported a patient with NF2 who developed malignant mesothelioma after a long occupational exposure to asbestos. Genetic analysis of the tumor tissue showed loss not only of chromosome 22 but also of chromosomes 14 and 15, and gain of chromosome 7. Baser et al. (2002) suggested that an individual with a constitutional mutation of an NF2 allele, as in NF2, is more susceptible to mesothelioma. Although mesothelioma is not a common feature in NF2, the authors cited the observation of Knudson（1995） that somatic mutations of a tumor suppressor gene, such as NF2, RB1 (180200), or p53 (191170), can be common in a tumor type that is not characteristic of the hereditary disorder, perhaps due to the proliferative timing of the cells involved.
Baserほか（2002）は、アスベストへの長い職業の曝露の後、悪性の中皮腫を発現させたNF2患者を報告した。腫瘍組織の遺伝子の分析は、第22染色体のみならず第14、第15および第7染色体の増加を示した。Baserほか（2002）は、NF2の場合のように、NF2の対立遺伝子の体質的な変異をもつ個人が中皮腫により影響されやすいことを示唆した。中皮腫がNF2におけるありふれた特徴ではないけれども、筆者は遺伝性の疾患（おそらく関与する細胞の増殖的なタイミングによる）に、特有ではない腫瘍のタイプにおいて、腫瘍抑制遺伝子（例えばNF2、RB1（180200）あるいはp53（191170））の体細胞の突然変異が一般的でありえるとする、Knudson（1995）の観察を引用した。
In a family with the mild or so-called Gardner
type of neurofibromatosis type 2, Watson et al. (1993) defined a submicroscopic deletion which
involved the neurofilament heavy chain locus
(NEFH; 162230) but did not extend as far as the Ewing
sarcoma region (EWS; 133450) proximally or the leukemia inhibitory factor
locus (LIF; 159540) distally. They estimated that the deletion
was about 700 kb long.
神経線維腫症2型の、穏やかな、いわゆるGardner型をもつ家族において、Watsonほか（1993）は、Ewing肉腫領域（EWS; 133450）の最も近く、または白血病抑制要因の遺伝子座活性化部位（LIF;
159540)の末端にまでは達していない 神経細線維神経線維の重鎖の遺伝子座活性化部位（NEFH;
162230）を含んでいる、超顕微鏡的な欠失を明確にした。彼らは、欠失がおよそ700kb[キロベース
１kb＝1000塩基対]の長さであると算定した。
GENOTYPE/PHENOTYPE CORRELATIONS 遺伝子型／表現型の相関関係
Parry et al. (1996) identified mutations in the NF2 gene in 66% of 32 patients; 20 different
mutations were found in 21 patients. They suggested They suggested that
their results confirmed the association between nonsense and frameshift
mutations and clinical manifestations compatible with severe disease.They
stated that their data raise questions regarding the role of factors, other
than the intrinsic properties of individual mutations, that might influence
the phenotype. Ruttledge et al. (1996) reported that when individuals harboring
protein-truncating mutations are compared
with patients having single codon alterations,
a significant correlation (p less than 0.001)
with clinical outcome is observed. They noted
that 24 of 28 patients with mutations that
cause premature truncation of the NF2 protein
present with severe phenotypes. In contrast,
all 16 cases from 3 families with mutations
that affect only a single amino acid have
mild NF2.
Parryほか（1996）は、32人のNF2患者のうちの66％において、NF2遺伝子における変異を同定した。20個の異なる変異が21人の患者において確認された。彼らは、それらの結果がナンセンスおよびフレームシフト変異の間の関連性と深刻な病気をもつ臨床上の徴候との両立を確証していることを提起した。彼らは、表現型に影響する可能性がある個々の変異の固有の特性以外の、それらのデータがその要因の役割に関する疑問を提起していると述べた。Ruttledgeほか（1996）は、タンパク質-切断変異を収容させている個人を一回のコドンの交互変化を持っている患者と比較したときに、臨床の結果による重要な相互関係（P値
0.001未満）が観察されると報告した。彼らは、重度の表現型を有するNF2タンパク質の中途の切断が引き起こす変異をもつ28人の患者中の24個に言及した。対照的に、単一のアミノ酸のみに影響を及ぼす変異をもつ3つの家族からの16の全ての症例は、穏やかなNF2を持っていた。
Evans et al. (1998) reported 42 cases of NF2 from 38 families
with truncating mutations. The average age
of onset of symptoms was 19 years and age
at diagnosis 22.4 years. Fifty-one cases
from 16 families (15 with splice site mutations,
18 with missense mutations, and 18 with large
deletions) had an average age of onset of
27.8 years and age at diagnosis of 33.4 years.
Subjects with truncating mutations were significantly
more likely to develop symptoms before 20
years of age (p less than 0.001) and to develop
at least 2 symptomatic CNS tumors in addition
to vestibular schwannoma before 30 years
(p less than 0.001). There were significantly
fewer multigenerational families with truncating
mutations.
プライス部位の変異によるもの15、ミスセンス変異によるもの18、大きな欠失によるもの18）からの51の症例では、発症の平均年令が27.8才、診断年令が33.4才であった。切断変異をもつ被験者は、20才以前（P値 0.001未満）に徴候を発現させて、30才以前（P値 0.001未満）に、少なくとも2つの前兆となるCNS腫瘍、加えて前庭シュワン細胞腫を表す傾向が著しい。そこでは、切断変異による複数世代の家族が、有意に少なかった。
Kehrer-Sawatzki et al. (1997) reported a patient with NF2 and a ring chromosome
22(46,XX,r(22)/45,XX,-22). Severe manifestations
included multiple meningiomas, spinal and
peripheral neurinomas, and bilateral vestibular
schwannomas. The patient was also severely
mentally retarded, a feature not usually
associated with NF2. The authors hypothesized
that a mutation in the NF2 gene of the normal
chromosome 22, in addition to the loss of
the ring 22 in many cells during mitosis,
could explain the presence of multiple tumors.
Using a meningioma cell line lacking the
ring chromosome, Kehrer-Sawatzki et al. (1997) searched for deletions, rearrangements,
or other mutations of the NF2 gene on the
normal chromosome 22; no such alterations
were found. The authors concluded that the
loss of the entire chromosome 22 and its
multiple tumor suppressor genes may have
led to the severe phenotype in this patient.
Kehrer-Sawatzkiほか（1997）は、1人のNF2および第22環状染色体（46,XX,r(22)/45,XX、-22）の患者を報告した。深刻な徴候は、複数の髄膜腫、脊髄腫瘍と末梢性の神経鞘腫および両側性の前庭シュワン細胞腫を含んでいた。その患者はまた、重度の知的発達遅滞であり、通常のNF2とは結びつかない特徴だった。筆者らは、正常な第22染色体のNF2遺伝子における変異、加えて有糸分裂[体細胞分裂]の間中、多くの細胞において環状第22染色体の損失が、複数の腫瘍の存在を説明することを可能とすると仮定した。環状染色体を欠乏させている髄膜腫の培養細胞株を使って、Kehrer-Sawatzkiほか（1997）は、正常な第22染色体の上での欠失、再配列またはNF2遺伝子の他の変異を捜した;そのようないかなる交互変化も見つからなかった。筆者らは、第22染色体全体およびそれの複数の腫瘍抑制遺伝子の損失とが、この患者において深刻な表現型に至らせている可能性があると結論した。
SEE ALSO 他参照：
Gardner and Frazier (1930); Martuza and Ojemann (1982); Nager(1964);Niimura（1973）; Perez Demoura et al. (1969); Rouleau et al. (1987); Rouleau et al. (1987); Siggers et al. (1975)
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J. Med. Genet. 35：973-977（1998）。
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J.A.M.A. 214: 347-353, 1970.
PubMed ID : 4990044
64. Young（D. F.）;Eldridge（R.）;Gardne（W. J.）：
『大きな血縁における両側性の聴神経腫瘍について』、
J.A.M.A. 214：347-353（1970）。
CONTRIBUTORS 寄稿家たち
Cassandra L. Kniffin - reorganized : 1/28/2003
Patricia A. Hartz - updated
: 11/22/2002
Cassandra L. Kniffin - updated : 10/29/2002
Victor A.
McKusick - updated : 10/28/2002
Michael J. Wright - updated :
10/22/2002
Cassandra L. Kniffin - updated : 10/3/2002
George E. Tiller -
updated : 9/6/2002
Cassandra L. Kniffin - updated : 6/7/2002
George E.
Tiller - updated : 12/12/2001
George E. Tiller - updated :
7/23/2001
George E. Tiller - updated : 6/19/2001
Victor A. McKusick -
updated : 5/11/2001
George E. Tiller - updated : 4/19/2001
Victor A.
McKusick - updated : 11/28/2000
Victor A. McKusick - updated :
9/25/2000
George E. Tiller - updated : 9/13/2000
Gary A. Bellus - updated
: 6/9/2000
Paul Brennan - updated : 4/11/2000
Paul J. Converse - updated :
4/4/2000
Victor A. McKusick - updated : 5/14/1999
Ada Hamosh - updated :
4/8/1999
Michael J. Wright - updated : 2/12/1999
Victor A. McKusick -
updated : 1/6/1999
Victor A. McKusick - updated : 11/30/1998
Victor A.
McKusick - updated : 9/16/1998
Michael J. Wright - updated :
6/30/1998
Victor A. McKusick - updated : 2/16/1998
Ethylin Wang Jabs -
updated : 7/9/1997
Orest Hurko - updated : 11/6/1996
Moyra Smith - updated
: 10/1/1996
Moyra Smith - updated : 9/13/1996
Stylianos E. Antonarakis -
updated : 7/4/1996
CREATION DATE 制作日付
:
Victor A. McKusick:：
6/4/1986
EDIT HISTORY:
編集履歴
carol : 1/28/2003
ckniffin : 1/13/2003
ckniffin : 1/13/2003
ckniffin :
1/13/2003
mgross : 11/22/2002
mgross : 11/22/2002
carol :
11/13/2002
ckniffin : 10/29/2002
carol : 10/29/2002
tkritzer :
10/28/2002
carol : 10/28/2002
tkritzer : 10/23/2002
terry :
10/22/2002
carol : 10/21/2002
ckniffin : 10/3/2002
ckniffin :
10/3/2002
cwells : 9/6/2002
alopez : 8/1/2002
alopez :
7/18/2002
alopez : 7/18/2002
alopez : 7/16/2002
alopez :
7/16/2002
carol : 6/17/2002
ckniffin : 6/7/2002
cwells :
12/18/2001
cwells : 12/12/2001
cwells : 12/12/2001
cwells :
7/27/2001
cwells : 7/23/2001
cwells : 6/20/2001
cwells : 6/19/2001
carol : 6/8/2001
mcapotos : 5/22/2001
mcapotos : 5/17/2001
terry : 5/11/2001
alopez : 5/11/2001
cwells : 5/1/2001
cwells : 4/19/2001
mcapotos: 12/05/2000
mcapotos: 12/4/2000
terry: 11/28/2000
mcapotos: 10/3/2000
mcapotos: 9/29/2000
terry: 9/25/2000
alopez: 9/13/2000
alopez: 6/9/2000
alopez: 4/11/2000
carol: 4/4/2000
mgross: 6/3/1999
mgross: 5/26/1999
terry: 5/14/1999
alopez: 4/8/1999
mgross: 2/16/1999
terry: 2/12/1999
carol: 1/18/1999
terry: 1/6/1999
carol: 12/2/1998
terry: 11/30/1998
carol: 11/10/1998
alopez: 9/18/1998
terry: 9/16/1998
alopez: 7/6/1998
terry: 6/30/1998
terry: 6/3/1998
terry: 5/29/1998
alopez: 5/14/1998
mark: 2/25/1998
terry: 2/16/1998
alopez: 9/8/1997
alopez: 9/4/1997
alopez: 7/9/1997
alopez: 6/3/1997
terry: 3/31/1997
mark: 11/6/1996
terry: 10/23/1996
mark: 10/1/1996
mark: 9/13/1996
carol: 7/4/1996
terry: 7/1/1996
mark: 6/7/1996
joanna: 5/6/1996
mark: 3/3/1996
terry: 2/26/1996
mark: 2/16/1996
mark: 2/13/1996
mark: 12/12/1995
terry: 12/11/1995
mark: 9/10/1995
terry: 5/25/1995
carol: 2/17/1995
jason: 7/25/1994
mimadm: 6/26/1994
warfield: 4/7/1994
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